氯吡格雷为前体药物，经肠道吸收后８５％经羧酸酯酶（ＣＥＳ１）转化为无活性的代谢物排出体外，剩余１５％的氯吡格雷主要经细胞色素Ｐ４５０（ＣＹＰ）酶转化为氯吡格雷的活性代谢物，发挥抑制血小板活化聚集的作用。氯吡格雷体内代谢过程中所涉及的酶都可能影响药物活性进而影响血小板的抑制情况。目前较明确的是ＣＹＰ２Ｃ１９与氯吡格雷抵抗或出血相关。
有研究报道，大约有２０％～４０％的患者对氯吡格雷敏感性低甚至无应答，从而导致对腺苷二磷酸（ＡＤＰ）诱导的血小板聚集低或无抑制性。２０１０年３月美国ＦＤＡ提出黑框警告，需服用氯吡格雷者建议行ＣＹＰ２Ｃ１９（细胞色素Ｐ４５０２Ｃ１９酶）基因型检测，使医师能够根据患者对氯吡格雷的代谢能力来调整患者的给药剂量。因此，临床药师在参与抗血小板药物治疗中，应建议及帮助医生对患者个体基因型进行分型检测，综合考虑影响氯吡格雷使用剂量的相关因素，为患者制定个体化的治疗方案。
他，ＰＣＩ术后未进行基因检测，却不得不二次手术，再放２枚支架；基因检测指导用药后病情稳定。
病例１
患者，男，５６岁，１５ｄ前行冠状动脉造影并植入冠脉支架２枚（药物洗脱支架），７ｈ前再发胸闷、胸痛，胸痛位于心前区，持续不能缓解。心电图示：急性前间壁、前壁、右心室心肌梗死，完全右束支传导阻滞。入院后行急诊ＰＣＩ并同时送氯吡格雷药物基因检测。多体位投影显示：前降支近段开始完全闭塞（前降支近段原支架内存在血栓负荷），中段可见原支架影（支架内未见造影剂充盈），远端前向血流ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓｉｎｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ（ＴＩＭＩ）危险评分０级。术中再次植入支架２枚。
氯吡格雷药物基因检测结果回示：ＣＹＰ２Ｃ１９＊２／＊２，即慢代谢型。临床药师建议停用氯吡格雷７５ｍｇ·ｄ－１ｐｏ，改用替格瑞洛９０ｍｇ，ｐｏｂｉｄ。医师采纳临床药师建议，给予患者抗血小板治疗方案为：肠溶阿司匹林片１００ｍｇ，ｐｏ，ｑｄ；替格瑞洛９０ｍｇ，ｐｏ，ｂｉｄ的双联抗血小板治疗。按该方案使用１４ｄ后，再行冠状动脉造影显示：前降支近段原支架内未见明显狭窄病变，中段原支架内未见明显狭窄病变，远端前向血流ＴＩＭＩ危险评分３级。
患者二次支架术后５个月，电话随访至今，患者病情稳定。
她，服用氯吡格雷抗栓却反复皮下出血，ＣＹＰ２Ｃ１９基因检测指导减少用药后终于正常。
病例２
患者，女，４５岁，以“间断心前区不适，加重１０余天”入院，“高血压”病史１０年，入院诊断为急性冠脉综合症高血压３级（极高危组）红斑渗出性胃炎。入院行心电图运动试验提示阳性，冠状动脉造影示：左主干未见明显异常；前降支开口５０％、中段６０％ 狭窄病变；第一对角支开口及近段６０％狭窄病变；回旋支开口３０％，中段６０％，远段５０％ 狭窄病变；第一钝缘支开口及近段６０％ 狭窄病变。远端前向血流均为ＴＩＭＩ危险评分３级，建议药物治疗。冠状动脉造影术前常规给予负荷剂量阿司匹林及氯吡格雷，术后给予阿司匹林１００ｍｇ·ｄ－１联合氯吡格雷７５ｍｇ·ｄ－１。术后第３天，大便常规回示：潜血弱阳性；血常规、凝血六项无明显异常；患者左下肢可见一瘀斑约２ｃｍ×３ｃｍ。停用肠溶阿司匹林，继续给予氯吡格雷７５ｍｇ·ｄ－１抗血小板治疗。
出院后３个月，患者再次出现下肢皮下瘀斑，反复发生。门诊查血常规、凝血６项无明显异常，行氯吡格雷药物基因检测，结果回示：ＣＹＰ２Ｃ１９＊１／＊１７，即超快代谢型。根据患者既往病史及用药方案，结合药物基因检测结果，临床药师建议：降低氯吡格雷给药剂量为３７．５～５０ｍｇ·ｄ－１，根据血栓弹力图或血小板聚集试验再行调整；暂时停用脉血康胶囊；常规口服维生素Ｃ片０．１ｇ，２～３次／ｄ。
医师给予患者口服氯吡格雷片５０ｍｇ·ｄ－１，停用脉血康胶囊，维生素Ｃ片０．１ｇ，ｐｏ，ｔｉｄ。电话随访至今４月，患者未再有相关出血现象发生。
分析
病例１
患者为氯吡格雷慢代谢型人群，ＣＹＰ２Ｃ１９酶活性大部分丧失，该患者继续服用氯吡格雷可转化为活性代谢物的能力弱。替格瑞洛为非前体药物，药物本身与代谢产物活性相当，不受细胞色素Ｐ４５０酶基因多态性的影响，均能可逆性与血小板Ｐ２Ｙ１２ＡＤＰ受体作用，阻断信号传导和血小板活化。因此，临床药师建议该类氯吡格雷慢代谢型人群，可考虑换用替格瑞洛抗血小板治疗。
病例２
患者为氯吡格雷超快代谢型人群，ＣＹＰ２Ｃ１９酶活性大，服用常规剂量（７５ｍｇ·ｄ－１）发生出血的风险较高。此类人群的服药剂量应该调整到多大范围，目前尚无定论，如何掌握发生出血与血栓之间的平衡，需要血栓弹力图或血小板聚集试验及时评估。
利用药物基因检测指导氯吡格雷个体化用药案例分析
惠红岩１ 周祥２ 陈明１ （１．新乡医学院第一附属医院临床药学室 河南卫辉４５３１００；２．新乡医学院第一附属医院神经外科）
先测基因 再用药
乐普基因可以为客户提供ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ９、ＶＫＯＲＣ１、ＡＬＤＨ２基因突变位点的快速检测服务，指导氯吡格雷、华法林、硝酸甘油等合理用药及酒精代谢能力检测，一次检测，终身受益！
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